Cosa sono
ALD e AMN
Il termine di Adrenoleucodistrofia è usato per descrivere due malattie legate a difetti enzimatici geneticamente determinati e caratterizzate dall’accumulo plasmatico e tissutale di acidi grassi a catena lunga (“Very Long Chain Fatty A”; VLCFA).
La prima riconosce un modello di trasmissione di tipo autosomico recessivo, ed è chiamata adrenoleucodistrofia neonatale, la seconda è legata al cromosoma X. Malgrado il loro nome sia simile, l’adrenoleucodistrofia neonatale e quella legata all’X devono essere chiaramente distinte.
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Adrenoleucodistrofia
Maschi Affetti
Adrenomieloneuropatia
Pazienti affetti
Pazienti affetti
ALD X-legata
L’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (X-ALD) è una malattia neurodegenerativa metabolica ereditaria causata da mutazioni nel gene ABCD1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq28).
Questo gene codifica per una proteina trasportatrice di membrana, l’ALDP-funzionale, il cui meccanismo di azione non è conosciuto del tutto. La sua attività permetterebbe alle catene molto lunghe di acidi grassi (“Very Long Chain Fatty Acids”, VLCFA; C24‐C26) di entrare nei perossisomi – organelli cellulari che si comportano come un comparto metabolico specializzato – ed essere digeriti al suo interno. Nei pazienti affetti da X-ALD il difetto genetico altera questa via metabolica, ne consegue una ridotta degradazione dei VLCFA in particolar modo degli acidi grassi C26:0 (acido esacosanoico) e C24:0 (acido tetracosanoico).
Questi aumentano nel plasma e si accumulano nei tessuti, generando danni particolarmente significati a livello del Sistema nervoso centrale mediati da processi di demielinizzazione – distruzione della guaina mielinica che avvolge gli assoni delle cellule nervose- e delle ghiandole surrenaliche con deficit del cortisolo, legato al danno a carico della corticale del surrene.
COME SI TRASMETTE?
L’adrenoleucodistrofia è una malattia ereditaria X-legata. Una patologia è considerata X-legata quando il gene coinvolto è localizzato sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali.
Nei maschi, che hanno un unico cromosoma X, l’alterazione della copia del gene in ogni cellula è sufficiente a causare la malattia, in quanto il prodotto genico (nel caso dell’ALD, la proteina coinvolta nel metabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga) è totalmente assente nell’organismo.
La trasmissione avviene da padre affetto alle figlie (XX), non ai figli maschi (XY) a cui il padre può trasmettere solo il cromosoma Y. Le femmine sono definite portatrici in quanto, essendo dotate di due cromosomi X, il prodotto genico è ridotto rispetto alla normale fisiologia ma non completamente assente come avviene nei maschi affetti. Per questo, le femmine portatrici potranno presentare una sintomatologia che può essere sfumata (AMN-simile), o nessuna sintomatologia. Inoltre, le femmine portatrici hanno il 50% di possibilità di trasmettere il gene mutato sia ai figli maschi, che saranno affetti, che alle figlie femmine che a loro volta svilupperanno lo stato di portatrice.
COME SI MANIFESTA?
L’espressione clinica è variabile e non vi è correlazione genotipo-fenotipo. La malattia può manifestarsi fenotipicamente in modo molto variabile anche all’interno di una stessa famiglia.
Allo stato attuale sono state identificate tre varianti principali:
- Adrenoleucodistrofia – Forma cerebrale infantile ~35% dei maschi affetti): È il fenotipo più rapidamente progressivo e devastante di ALD. L’età di esordio è compreso più frequentemente tra i quattro e gli otto anni di età, con un picco all’età di sette anni. È raro che esordisca prima dei tre anni di età. I pazienti presentano gravi deficit comportamentali e/o di apprendimento, spesso diagnosticati come disturbo da deficit di attenzione-iperattività. Questi comportamenti possono persistere per vari mesi. Successivamente compaiono sintomi quali deterioramento della capacità di scrittura, e diminuzione del rendimento scolastico; difficoltà nella comprensione del linguaggio verbale e nella lettura, disorientamento spaziale; “goffaggine” motoria; disturbi visivi, uditivi; crisi convulsive (talvolta la prima manifestazione). La maggior parte dei pazienti ha ridotta funzionalità surrenalica, sintomatologia che in genere precede il rilievo dei disturbi neurologici.
- Adrenomieloneuropatia dell’adulto ~ 40% -45% dei pazienti): La presentazione tipica è nella II-III decade di vita ed è caratterizzata da rigidità progressiva e debolezza degli arti inferiori, disturbi del controllo sfinterico e disfunzioni sessuali. Tutti i sintomi hanno una lenta progressione. Circa il 20% dei pazienti può mostrare un grado di coinvolgimento cerebrale caratterizzato da disturbi cognitivi e del comportamento, possibilmente evolutivi.
- Malattia di Addison ~ 10% dei pazienti): I maschi presentano segni di insufficienza surrenalica in una fascia di età compresa tra i due anni e l’età adulta, più comunemente tra i 7 e gli 8 anni. L’insufficienza cortico-surrenalica può manifestarsi con vomito inspiegabile e debolezza o coma, aumento della pigmentazione cutanea con colorito bronzino della pelle, episodi febbrili ricorrenti. L’esame neurologico non evidenzia segni di patologia. Nel complesso, la funzione surrenale è anormale nel 90% dei pazienti con ALD infantile neurologicamente sintomatici e nel 70% degli uomini con adrenomieloneuropatia. Di solito la funzione è normale nelle femmine portatrici. Gli indicatori più sensibili di disfunzione surrenalica sono i livelli elevati di ACTH plasmatico e l’aumento del cortisolo plasmatico in risposta allo stimolo esogeno con ACTH. Gli anticorpi anti-surrene non sono presenti.
È evidente si tratti di una patologia a fenotipo variabile, pertanto la prognosi varia dalle forme rapidamente ingravescenti (forma infantile e adolescenziale) a forme che rimangono stazionarie nel tempo e/o che presentano una evoluzione più lenta. Le forme infantili, quando hanno una compromissione cerebrale massiva, possono in uno o due anni peggiorare significativamente fino allo stato vegetativo con possibile exitus in pochi anni, per coinvolgimento delle strutture vitali del tronco encefalico.
PER UNA CORRETTA DIAGNOSI
Il medico di famiglia, il pediatra nel caso di bambini, spesso si trova davanti a sintomi di tipo neurologico che non sono facilmente interpretabili.
La visita neurologica è di solito quella che pone il sospetto; il neurologo, se opportunamente informato, fa eseguire la “ ricerca dei VLCFA” nel sangue del paziente.
La ricerca dei VLCFA nel sangue
La diagnosi, oltre che mediante una corretta valutazione della storia familiare con storia di malattia neurologica, viene effettuata mediante lo studio dei VLCFA. Anche le portatrici, accertate alla indagine molecolare, possono presentare elevati livelli di VLCFA, sebbene nel 3-20% dei casi questi possano essere normali.
Si preleva un campione di sangue, su cui si cercano gli acidi grassi a catena lunga, da 22 a 26 atomi di carbonio (VLCFA), che vengono estratti con una procedura particolare e spediti in uno specifico laboratorio.
Successivamente, si passa alla analisi genetica che è l’analisi di conferma.
In caso di conferma, il passaggio successivo è rappresentato dalla ricerca di specialisti che si occupano della malattia, che solitamente si trovano presso i “ CENTRI DI MALATTIE METABOLICHE”.
Questi sono di solito centri regionali e la visita specialistica comporta la presa in carico dei pazienti: i pazienti vengono seguiti da medici specialisti nel trattare le cosiddette malattie metaboliche ereditarie.
Per ulteriori informazioni visita il sito http://www.iss.it/cnmr/
TRATTAMENTO
LA TERAPIA GENICA ED IL TRAPIANTO DI MIDOLLO
Il gruppo del Dr. Patrick Aubourg dell’ospedale Saint-Vincent de-Paul a Parigi, ha proposto la terapia genica come possibile trattamento, scegliendo la via dell’autotrapianto di cellule staminali del midollo osseo, le cellule staminali del midollo osseo dei pazienti sono prelevate, corrette in laboratorio e poi reinnestate ai pazienti stessi. Alcune di esse, per un meccanismo naturale, si dirigeranno verso il cervello del paziente dove svolgeranno il loro ruolo correttivo.
Il meccanismo molecolare utilizzato, consente di far penetrare un gene terapeutico nel nucleo delle cellule che naturalmente non si dividono, come le cellule staminali ed i neuroni, per permettere un effetto a lungo termine del suddetto gene.
In alcuni casi estremamente selezionati è possibile valutare il trapianto di midollo osseo da donatore. Il criterio d’inclusione al trapianto prevede la selezione di quei casi in cui la demielinizzazione è estremamente iniziale. A tal proposito è stato recentemente sviluppato uno score atto a individuare i pazienti con iniziale grado di danno e la cui evoluzione fa supporre un rapido peggioramento. Lo score, infatti, prende in valutazione il grado di compromissione neurofisiologica, neuroradiologica, immunologica ed endocrinologica.
Le terapie descritte sono tuttavia terapie non consolidate e ancora in fase di sperimentazione.
IL TRATTAMENTO DIETETICO
Trattandosi di una patologia metabolica, il trattamento dietetico rappresenta un importante ausilio alla riduzione dei livelli di VLCFA.
Il trattamento dietetico prevede la prescrizione di una dieta a basso contenuto di VLCFA (very long chainfattyacids), messa a punto da un nutrizionista,che aiuterà il paziente ad identificare il tipo di alimento da evitare o inserire nella propria dieta,al fine di ridurre l’apporto di cibi ad alto contenuto di VLCFA.
Per ridurre i livelli plasmatici di VLCFA esistono inoltre tre presidi: l’Olio di Lorenzo, l’Adrenomix e l’Aldixyl, alimenti a fini medici speciali per il trattamento dell’Adrenoleucodistrofia ed Adrenomieloneuropatia.
I PRODOTTI
L’olio di Lorenzo è composto per l’80% da acido Oleico (GTO) e per il 20% da Acido Erucico (GTE).
E’ stato dimostrato che la somministrazione di GTO/GTE, in rapporto 4:1, combinata ad una dieta a basso apporto di VLCFA ne riduce la concentrazione plasmatica.
Ma, a causa della natura chimica dei componenti della miscela, questa non è in grado di esplicare la propria funzione a livello dei tessuti cerebrali, motivo per il quale l’efficacia dell’Olio di Lorenzo diminuisce all’aumentare dai danni neurologici. Infatti, è dimostrato come l’utilizzo di OdL sia efficace nel ritardare la comparsa dei sintomi in bambini che non hanno un coinvolgimento neurologico, ma risulta essere scarsamente efficace in pazienti con danno neurologico ed in adulti affetti da AMN.
ADRENOMIX – Aggiunge all’azione di GTO e GTE, quella dell’acido linoleico coniugato (CLA).
Un gruppo di ricercatori italiani ha dimostrato come l’acido linoleico coniugato (una miscela di acidi grassi C18) sia in grado di superare la barriera ematoencefalica, essendo così in grado di esercitare sul sistema nervoso la sua azione antinfiammatoria e regolatrice del metabolismo degli acidi grassi. Infatti, l’utilizzo di CLA, abbinato a GTO e GTE, migliora i potenziali somatosensoriali evocati (indicatori della compromissione neurologica) e riduce i livelli di IL-6 (uno dei più importanti mediatori della fase acuta dell’infiammazione) in pazienti affetti da ALD.
ALDIXYL – Un prodotto di ultima generazione, unisce all’azione di GTO, GTE e CLA, quella di potenti antiossidanti come acido α Lipoico, Glutatione e Vitamina E a dosaggi elevati, necessari a ridurre l’effetto ossidativo che contribuisce al danno assonale.
ELENCO CENTRI SPECIALISTICI
→ ISTITUTO NEUROLOGICO CARLO BESTA
FONDAZIONE IRCCS ISTITUTO NEUROLOGICO C.BESTA
Via Cerola 11, 220133 Milano (Italia)
Referenti età pediatrica:
- Dottoressa ISABELLA MORONI – SC NEUROPSICHIATRIA INFANTILE
isabella.moroni@istituto-besta.it; - Dottoressa ANNA ARDISSONE – SC NEUROPSICHIATRIA INFANTILE
anna.ardissone@istituto-besta.it; - Dottoressa RACHELE DANTI – SC NEUROPSICHIATRIA INFANTILE
rachele.danti@istituto-besta.it;
Referenti età adulta:
- Dottor ETTORE SALSANO–UO Neurologia X
ettore.salsano@istituto-besta.it
Prestazioni:
Diagnosi biochimica, genetica; consulenza familiare; certificazione malattia rara; presa in carico clinica e terapeutica
Prenotazione visite ambulatoriali Neuropsichiatria infantile o Neurologia (Ambulatori Speciali Leucodistrofie)
CUP: 02-266021
Riferimento per Specialista Endocrinologia Infantile : Alessandro Cattoni
Ambulatorio di Endocrinologia Pediatrica, Fondazione MBBM, Clinica Pediatrica dell’Università di Milano-Bicocca c/o Ospedale San Gerardo. via Pergolesi 33, 20900 Monza
Riferimento per Trapianto di cellule staminali midollari: Dr. ssa Sonia Bonanomi
Centro Trapianto di Midollo Osseo – Fondazione MBBM – Clinica Pediatrica dell’Università di Milano-Bicocca c/o Ospedale San Gerardo. via Pergolesi 33, 20900 Monza
→ CENTRO COALA
OSPEDALE DEI BAMBINI VITTORIO BUZZI
UOC Neurologia Pediatrica Padiglione A – Piano terra
Via Castelvetro, 32 / 20154 – Milano
- Dottor DAVIDE TONDUTI (Neuropsichiatra Infantile – Medico coordinatore COALA)
Segreteria:
Silvia Rosseti
Numero di telefono: 3893117713
Orari: lun 17.00-19.00 ven 9.00-11.00
E-mail: info@ilcoala.it
- Responsabile : Prof. Alberto Burlina
- Mail: alberto.burlina@unipd.it
- Segreteria: 049-821.35.69
SIENA – POLICLINICO SANTA MARIA ALLE SCOTTE
UOC Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche
Professor Antonio Federico
- Tel. +39.0577.585763 – 233222
- Fax +39.0577.40327
- Email: federico@unisi.it
SIENA – POLICLINICO SANTA MARIA ALLE SCOTTE
UOS Neuro-immunologia ed Endocrinologia Pediatrica
Dottor Salvatore Grosso
- Tel. +39 0577/586546
- Fax +39 0577/586143
- E-mail: grosso@unisi.it
OSPEDALE PEDRIATICO BAMBINO GESÙ
Dipartimento Pediatrico Universitario-Ospedaliero (DPUO)
Direttore: Prof. Paolo Rossi
- Tel. +39.06.6859.2508
- Fax. +39.06.6859.2508
UNITA’ OPERATIVA DI ENDOCRINOLOGIA
Responsabile: Dott. Marco Cappa
- Tel. (06) 6859-3075/2963
- Email: marco.cappa@opbg.net
Aree di eccellenza
- Diagnosi e terapia dell’Adrenoleucodistrofia;
- Educazione alla gestione del diabete con particolare specifica differenza per fasce d’età; sostegno all’adattamento della malattia mediante incontri di gruppi con l’equipe curante rivolta sia ai piccoli pazienti che ai genitori. Studio delle complicanze mediante retinografo, fluoroangiografica, elettroneurografia.
- Diagnosi terapia e follow up di patologie neuroendocrine, genetiche, con particolare riferimento ai disturbi del sistema nervoso, e dell’accrescimento;
- Diagnostica e trattamento dei deficit ormonali da patologie ipotalamo-ipofisarie;
- Diagnosi delle patologie della crescita (auxologia);
- Patologie endocrine di tipo genetico come la sindrome surrenogenitale, i difetti di crescita e della pubertà.
- L’Unità Operativa è Centro regionale di Riferimento per il diabete insulino-dipendente in età pediatrica.
Collaborazioni
– Kennedy Institute, Baltimora, MD, USA;
– The New York Hospital Cornell Medical Center, New York, USA;
– Ministero della Salute: Gruppo di lavoro per il farmaco IGF-I;
– Padova, Ancona, Milano per il progetto “Terapia genica per l’Adrenoleucodistrofia”;
– Istituto di Scienza dello Sport del CONI di Roma.
OSPEDALE PEDRIATICO BAMBINO GESÙ
DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE E NEURORIABILITAZIONE
Direttore: Prof. Federico Vigevano
Il Dipartimento di Neuroscienze affronta, in una logica di scambio interdisciplinare, le molteplici problematiche dei bambini affetti da patologie, congenite ed acquisite, in grado di determinare danni a carico del sistema nervoso.
Sezione di Malattie Muscolari e Neurodegenerative:
- Tel. +39.06.6859.2104/2105
- Fax. +39.06.6859.2463
- Email: psp.laboratori@opbg.net
Roma San Paolo – Roma Viale di San Paolo, 15 – 00146
Responsabile: Dott. Enrico Bertini
- Email: Enricosilvio.bertini@opbg.net
- Tel. (06) 6859-2744
Si tratta di un Laboratorio per lo studio di numerose malattie neuro metaboliche e neuro genetiche.
Vengono effettuate le seguenti prestazioni:
- Esami morfologici di biopsie muscolari e di nervo periferico,
- Analisi biochimiche lisosomiali e della catena respiratoria mitocondriale,
- Analisi di genetica molecolare.
Gli esami vengono eseguiti sia per pazienti esterni, in regime ambulatoriale, che per pazienti ricoverati, in particolare presso il Reparto di Neurologia ed il Reparto di Patologia Metabolica.
A.O.U.- Seconda Università degli Studi di Napoli – I° Clinica Neurologica
Prof.ssa Mariarosa Anna Beatrice Melone
- Tel diretto: 081 5666810
- E-mail: marina.melone@unicampania.it
